Como sabemos, los bebés afectados por una cardiopatía congénita pueden requerir múltiples cirugías, medicamentos de por vida o trasplantes de corazón. En muchos pacientes, la causa exacta de la cardiopatía congénita es desconocida. Si bien es cada vez más claro que algunos de estos defectos cardíacos pueden ser causados ​​por mutaciones genéticas, no se comprende bien qué genes están involucrados y cómo interactúan.

Aunque el proyecto Genoma Humano permitió a los científicos identificar casos raros de enfermedades causadas por mutaciones severas de un solo gen, los científicos creen que las formas más comunes de enfermedades pueden ser el resultado de una combinación de mutaciones genéticas sutiles que actúan juntas. Sin embargo, la prueba experimental de este concepto de enfermedad humana ha sido difícil de alcanzar, hasta ahora.

En un artículo publicado en la revista Science , los científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de California, San Francisco utilizaron los avances tecnológicos para probar que tres mutaciones genéticas sutiles heredadas dentro de una familia trabajaron juntas para causar enfermedades del corazón en múltiples hermanos a temprana edad.

«La idea de que varias variantes genéticas son necesarias para causar la mayoría de las enfermedades complejas ha existido desde hace mucho tiempo, pero demostrarlo ha sido difícil», dijo Casey Gifford, PhD, científica del personal de Gladstone y primera autora del artículo. «Con el advenimiento de la edición del genoma CRISPR y las mejoras en la tecnología de células madre pluripotentes humanas, sentimos que finalmente teníamos las herramientas adecuadas para probar esta hipótesis una vez que encontramos el caso correcto para estudiar».

El caso correcto resultó ser una familia en la que varios niños padecían la misma forma de enfermedad cardíaca congénita grave que daba como resultado un bombeo deficiente del corazón.

El presidente de Gladstone y cardiólogo del Hospital de Niños Benioff de UCSF, Deepak Srivastava, se encontró por primera vez con la familia cuando trató a un bebé de dos meses de edad por no compactación del ventrículo izquierdo, un tipo de enfermedad cardiaca en la que las células del ventrículo izquierdo no maduran por completo, por lo que no puede contraerse bien y desencadena insuficiencia cardiaca. Si bien esta niña sobrevivió después de requerir soporte vital de emergencia, tuvo un hermano que murió de la misma afección cuando era un feto en el tercer trimestre, y su hermana de 4 años también tuvo un trastorno similar. Después de realizar pruebas en los corazones de ambos padres, los investigadores descubrieron que el padre también tenía una versión más leve y adulta de la enfermedad, mientras que el corazón de la madre era normal.

«Dada la gravedad de la enfermedad en los niños y el hecho de que uno de los padres tenía una forma asintomática, sospechamos que la enfermedad en los niños era causada por una combinación de los genes de la madre y el padre», dice Srivastava.

Para probar esta teoría, los investigadores secuenciaron el genoma de la familia y descubrieron que el padre tenía mutaciones en dos genes. Los tres hijos no solo heredaron estas dos mutaciones de su padre, sino también una tercera mutación de la madre. Pero los niños también compartieron muchas otras variantes genéticas en común, por lo tanto, si la alteración de una sola copia de estos tres genes fue suficiente para causar una enfermedad, sigue siendo una cuestión abierta.

Usando la edición del genoma CRISPR, el equipo de Srivastava creó exactamente las mismas mutaciones en una copia de cada gen en ratones. Los ratones que solo albergaban una copia de las dos variantes del padre o la variante de la madre no mostraron signos de enfermedad cardíaca. Cabe destacar que los ratones que tenían las tres mutaciones mostraron defectos cardíacos que imitaban a los observados en los niños. No solo hubo daño a la estructura y función del corazón similar a la enfermedad humana, sino también cambios en la expresión de cientos de otros genes esenciales para el desarrollo del corazón y la vasculatura coronaria.

«Nuestros hallazgos sugieren que el gen heredado de la madre exacerbó el problema causado por los genes del padre, lo que resultó en una forma mucho más grave de enfermedad cardiaca en los niños», explicó Gifford.

En un paso final, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas de cada uno de los miembros de la familia y luego convirtieron las células madre en células cardíacas latentes. Las células de los niños, que llevaron las tres mutaciones, mostraron signos de enfermedad, mientras que las células de los padres no lo hicieron.

«Este trabajo finalmente proporciona una prueba experimental de cómo un gen modificador podría estar funcionando para influir en el proceso de la enfermedad en los seres humanos, y cómo varios genes trabajan juntos para causar enfermedades humanas», dijo Srivastava. «Nos indica una forma en la que podría mejorar o empeorar una mutación en un gen, dependiendo de con qué se combine. Este descubrimiento abre la puerta a la identificación de modificadores genéticos de enfermedades y su uso como objetivos para desarrollar nuevas terapias «.

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